西安大略大学于1878年由主教艾萨克·海尔马瑟以及休伦英国圣公会主教创办，当时名为"安大略伦敦西部大学"。它合并了创办于1863年的 休伦学院。该大学首先创办的四个系为艺术、神学、法学及医学。1881年授课开始，但当时只有15名学生。这些学生中最早毕业的是1883年毕业的。1916年，大学向金斯米尔家族买下现在校区的所在地，并于1923年更名为"西安大略大学"。同年西安大略大学在魁北克的Trois-Pistoles建立了加拿大一个法语专业并延续至今。最早建造的两座建筑物分别为艺术楼 (今大学学院) 和自然科学楼 (今物理天文楼)。这些建筑物是以新哥特式风格 (或称"学院哥特") 建造的。校园中最具特色的建筑之一大学学院塔后来被命名为米都塞克斯(Middlesex)纪念塔，以纪念二战时期赴战场的米都塞克斯县的人 (当时在校的40名男大学生全部被征召入伍)。大学现今用地是从1924年开始授课的。

在二战结束后，西安大略大学迅速扩大。二战后，大学新增了新的科系，如研究所科系、工程科学系、法学系、以及Althouse教育学院。1951年西安大略大学伊凡史密斯的团队发明了世界上首台用于治疗癌症的"钴弹"机，将宫颈癌的治愈成功率从25%提高到75%。1965年韦仕敦大学开始引领世界风动工程，拥有世界第一个3D风动实验室WindEEE，曾为世贸中心，希尔斯大厦，台北101，雅加达塔等世界著名建筑进行测试。到了1970年代，约有10%的安大略省大学生都就读于西安大略大学。